11230. 補体の活性化

って何が悪いんだっけ? 基本が全くわかってない・・・

Kang, S., Yang, M., He, S. et al. A SARS-CoV-2 antibody curbs viral nucleocapsid protein-induced complement hyperactivation. Nat Commun 12, 2697 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23036-9

Although systemic activation of complement plays a pivotal role in protective immunity against pathogens, hyperactivation of complement may lead to collateral tissue injury.

補体の全身的な活性化は、病原体に対する防御免疫に極めて重要な役割を果たしているが、補体の過剰活性化は副次的な組織傷害を引き起こす可能性がある。

A SARS-CoV-2 antibody curbs viral nucleocapsid protein-induced complement hyperactivation

Although human antibodies elicited by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nucleocapsid (N) protein are profoundly boosted upon infection, little is known about the function of N-reactive antibodies. Herein, we isolate and profile a panel of 32N protein-specific monoclonal antibodies (mAbs) from a quick recovery coronavirus disease-19 (COVID-19) convalescent patient who has dominant antibody responses to the SARS-CoV-2 N protein rather than to the SARS-CoV-2 spike (S) protein. The complex structure of the N protein RNA binding domain with the highest binding affinity mAb (nCoV396) reveals changes in the epitopes and antigen’s allosteric regulation. Functionally, a virus-free complement hyperactivation analysis demonstrates that nCoV396 specifically compromises the N protein-induced complement hyperactivation, which is a risk factor for the morbidity and mortality of COVID-19 patients, thus laying the foundation for the iden- tification of functional anti-N protein mAbs.

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のヌクレオカプシド(N)タンパク質によって誘発されるヒト抗体は、感染時に大きく増強されるが、N反応性抗体の機能についてはほとんど知られていない。今回、我々は、SARS-CoV-2のスパイク(S)タンパク質ではなく、SARS-CoV-2のNタンパク質に対して優位な抗体反応を示すコロナウイルス感染症19(COVID-19)の回復期患者から、32Nタンパク質特異的モノクローナル抗体(mAb)のパネルを分離し、プロファイリングを行った。Nタンパク質のRNA結合ドメインと最も結合親和性の高いmAb(nCoV396)との複合体構造から、エピトープと抗原のアロステリックな制御の変化が明らかになった。機能的には、ウイルスフリーの補体過剰活性化解析により、nCoV396がCOVID-19患者の罹患率および死亡率のリスクファクターであるNタンパク質による補体過剰活性化を特異的に阻害することが明らかになり、機能的な抗Nタンパク質mAbの同定の基礎が築かれました。

a recent preprint study found that the SARS-CoV-2 N protein bound to mannan-binding lectin (MBL)-associated serine protease 2 (MASP-2) and resulted in complement hyperactivation and aggravated inflammatory lung injury. Consistently, the highly pathogenic SARS-CoV N protein was also found to bind with MAP19, an alternative product of MASP-2.

SARS-CoV-2のNタンパク質がマンナン結合レクチン(MBL)関連セリンプロテアーゼ2(MASP-2)と結合し、補体の過剰活性化と炎症性肺傷害の悪化をもたらすことを明らかにした19。また、病原性の高いSARS-CoVのNタンパク質は、MASP-2の代替産物であるMAP19と結合することも明らかになっている21

19. Gao, T. et al. Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation. Preprint at https://www. medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3 (2020).

21. Liu, J. L., Cao, C. & Ma, Q. J. Study on interaction between SARS-CoV N and MAP19. Chin. J. Cell. Mol. Immunol. 25, 777–779 (2009).

Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation

As a “dual-edged sword”, complement is critical for innate immunity against pathogens. Anaphylatoxins, such as C3a and C5a, can activate immune cells, and therefore induce the release of various cytokines. Activated complement cascade produces the cytolytic terminal complement complex C5b-9 and the C3b and C5b fragments (29, 32). These peptides induce the synthesis of arachidonic acid metabolites, including prostaglandin (PG) E2, thromboxane B2 and leukotrienes (30, 33), which further induce the recruitment and activation of neutrophils, monocytes and eosinophils, and stimulate the production of a number of pro-inflammatory cytokines and mediators (34). These cytokines trigger and maintain inflammatory processes and help the innate immunity to fight the virus. Nevertheless, complement-involved innate immunity activation must be fine-tuned because unrestrained complement activation always contributes to disseminated intravascular coagulation (DIC), inflammation, cell death, and immune paralysis 40 and ultimately leads to multiple organ failure and death.

補体は「両刃の剣」として、病原体に対する自然免疫に重要な役割を果たしている。 C3aやC5aなどのアナフィラトキシンは、免疫細胞を活性化し、さまざまなサイトカインの放出を誘導する。活性化された補体カスケードは、細胞溶解性の末端補体複合体C5b-9と、C3bおよびC5bフラグメントを生成する(29, 32)。これらのペプチドは、プロスタグランジン(PG)E2、トロンボキサンB2、ロイコトリエンなどのアラキドン酸代謝物の合成を誘導し(30, 33)、さらに好中球、単球、好酸球の動員と活性化を誘導し、多くの炎症性サイトカインやメディエーターの産生を刺激する(34)。これらのサイトカインは、炎症プロセスを引き起こし、維持し、自然免疫がウイルスに対抗するのを助ける。とはいえ、補体が無制限に活性化されると、播種性血管内凝固症候群(DIC)、炎症、細胞死、免疫麻痺40の原因となり、最終的には多臓器不全や死に至るため、補体が関与する自然免疫の活性化は微調整されなければならない。

わかったよーな、わからないよーな・・・

コプリック斑とは、麻疹の子供が全身に発疹を出す前ぐらいに口腔粘膜に見える(こともある)白い斑点のこと。

麻疹の場合、上皮細胞で一旦増えるところまではインフルなどとあまり変わりませんが、そこからの、血液のリンパ球での増殖がエグいのです。スポーツカーに見えて実はブースター付きのロケットだと思っていただければ。(謎の例えですが)