11357+. コメント(2021/7/15)

(コメントいただきました)

もしも、この超優秀抗体を作るワクチンを開発するとしたら、それなりに考えた配列(露出させた構造を固定化する)が必要になるようです。


複数のepitopeに対応したらいいのかな?エピトープ1つは「6~10個のアミノ酸や5~8個の単糖の配列から成る」らしいので、自由度は比較的少ない=完全に設計できる?
場合によっては、抗生物質併用療法みたいな感じで、複数の物質を同時に投与することで、複数の変異の方向性を同時に潰せばいい?
素人考えなので、まとまりがなくて済まない。

なんとか日本人が貢献できそうなテーマですか?(私は持ち場が違うので無理ですが・・)
できることがあったら協力したいですが。。。
スパコン資源も多少は持っていて、ちょっとプログラムできるくらいです。

日本の科学のためになるなら機関に情報照会かけたいところですが、前提知識の素養がない人にはまともに情報が下りてこない。
純日本人のイタコが、頭に入ってきたアラビア語の内容を理解できるか?って話です。
知ってる単語がいくつかあったら、なんとなく言ってることがわかりますが。

名無しで構いません(名誉はいらん)。

(以上、ありがとうございます)

いやー私は構造生物学は苦手なんですよー PDBファイルを開いても、あまりそこから情報を取り出せない。

この超優秀抗体のエピトープはlinearなペプチド配列というよりは立体構造認識のタイプのようですってことまでは、以下の図から分かるのだけど。

ファイザーやモデルナのmRNAから作られるSタンパク質では、立体構造的に内側に隠れているところが認識部位で、ある特別な状態にある瞬間にだけ、抗体もアクセス出来るようなんですね。

ファイザーやモデルナのSタンパク質は形が変わらないように固定化するアミノ酸変異を2つ入れてて、アストラゼネカの配列にはそのmodificationは入れてないので、もしかすると、この超優秀抗体のタネを付けるにはあっちの方が適してるのか? そこをまず調べてみると、どんな立体構造のタンパク質を免疫したらいいのか?のヒントにはなるとは思うのですけど(そもそも、プロリン2つでどこまでどう立体構造が違ってるのかからして、よく知らんのだけど・・・)

たぶん、この論文を見て、普段からSタンパク質の構造を弄ってる人たちが目の色変えて、どんな変異を入れたら、このV領域と論文で言われている領域を外側に露出して固定することが出来るか?アイデアを提供して、作らせる研究は進んでると思います。(というより既にあの論文を書いてる時点で、やるチームはやってると思う。)

誰か、詳しい人、解説お願いします・・・と234さんを呼んでみる。

11301. 余命ブログの人ちゃいまんねん

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03744-4

「コロナワクチン情報局」が、この手のマニアックな話を理解できる人とは思えないから、言わなかったけど。

ちなみにアストラゼネカの血栓症のきっかけとなる自己抗体の認識配列は、数アミノ酸飛び飛びにつなぎ合わせて8アミノ酸分ぐらいで出来ていますが、この色つきのアミノ酸だけ繋いだペプチドで免疫しても、この手の抗体を作らせることは出来ない。。

(コメント追記)

素人考えですが。。。

ある特別な状態にある瞬間にだけ、抗体もアクセス出来るようなんですね。


特殊な状況を引き起こしてアクセスしているようですが、
抗体がアクセスできるのは、どのような状況でしょう?アコーディオンを引っ張ると、普段は折りたたまれているひだの内側が見えるようになるように、外からなんらかの力がかかると露出する?

一般的には、ACE2との結合でSタンパク質の構造は大きく変化するので、そのready-to-fuseの状態で見える領域のことをV領域と言ってるのか?が、まず知りたいです。

ファイザーやモデルナのSタンパク質は形が変わらないように固定化するアミノ酸変異を2つ入れてて、アストラゼネカの配列にはそのmodificationは入れてないので、もしかすると、この超優秀抗体のタネを付けるにはあっちの方が適してるのか?

普段から露出するように、アミノ酸変異を入れることは可能?
当然、考えている人はいて、構造予測は慣れた人にはそこまで大変ではないでしょう。
体内で構造が変わりやすいようにmodificationを入れるのが正解か、それとも変わっては困るので入れないのが正解か、どちらがいいのか自明ではないです。

プロリン2つだけでなく、mRNAワクチンの遺伝子配列ではfurinのサイトにも変異を入れて切れないようにしてるので、(その方がSタンパク質がたくさん作られる)ワクチンでは、その構造を作りにくいのかもしれません。

まーそのあたりのことは素人考えでは追いつかない・・・・

ちなみにアストラゼネカの血栓症のきっかけとなる自己抗体の認識配列は、数アミノ酸飛び飛びにつなぎ合わせて8アミノ酸分ぐらいで出来ていますが、この色つきのアミノ酸だけ繋いだペプチドで免疫しても、この手の抗体を作らせることは出来ない。。

認識すべき配列の間にある程度のスペースが必要?
必須の8アミノ酸だけで作ってしまうと、空間配置的に無理がある(一部、表にでてこない?)からだめ?

(以上、ありがとうございます)

立体構造認識の場合は、タンパク質が内部におり畳まれる部分がないと表面に必要な構造が見せられないのです。

あー、これ以上は、難しいので、誰か専門家に任せたい・・・

HIVの世界ではbroadly neutralizing antibodyと言いました。感染者(何年も生き延びた人)のB細胞から取られた抗体が、今では抗体薬の候補となっているけど、実はその抗体の元を提供した人は、最後、やはりウイルスが耐性を獲得して亡くなってるんですよね。幸いなことに亡くなった患者さんは自分の体内で増えてしまったスーパー変異株を誰にも感染させることはなかったので、HIV抗体薬は今のところ有効なはずなのですけど。

私も宮沢さんもウイルスのパワーを一番、近くで見てきた人間にとって、ウイルス側からのどんでん返しがいつもあるだろうと想像しながら生きている。

ウイルスの進化速度を超える技術革新がmRNAワクチンであることを祈ります。

はい、抗体薬は作れても高い。多くの人に使うことは出来ない。だから、そのスーパー抗体をどうやって人の免疫に作らせるか?が重要なのですが、抗原となるワクチンのデザインにまでは到達しなかったのがHIVワクチン開発の現状です。

新型コロナの場合、果たして可能か。全てのSタンパク質を繋いだor混ぜた抗原を接種するpan-coronaワクチンも作られているようですけど、それで作られる抗体は、どの程度に強いのか、幅が広いのか。まだ研究は途中です。

だから、今は、手元にある武漢型のmRNAワクチンで作られる抗体がカバーできる範囲の変異でおさまってて欲しいのに、インド株をベースに免疫逃避株を育てる実験をしてる国があって私はとても腹立たしい思いで見ています。

ウイルス舐めてると痛い目に会うぞと。