7394. 大量の細胞死

は、なぜ、起きるか?

それは大量の細胞がウイルスに感染するからだろうと思う。細胞死のトリガーは私の目には細胞傷害性T細胞だと思う。

ウイルスの取り込み量が少ない場合、細胞傷害性T細胞による排除が回復力の範囲内に収まるが、回復力を上回る細胞破壊の場合、サイトカインストームになるんじゃ無いかノゥ・・・

とすれば、やはり「取り込むウイルス量を減らす」行動様式って重要だと思うけどね。

AngIIはAT1Rを介して血管収縮のみならず、血管透過性亢進や細胞増殖や炎症誘導作用があり、心臓血管障害やがんに関与する[39] [40] [41]。AT1RはG蛋白質共役受容体で、血管平滑筋、繊維芽細胞、心筋細胞、肺、腎臓、脳など多くの細胞や臓器で発現している。AT1Rはイノシトールトリスリン酸(IP3)やジアシルグリセロールを介してカルシウム濃度上昇やプロテインカイネース Cの活性化を誘導し血管収縮やアルドステロン分泌を誘導するのみならず、活性酸素の産生誘導やADAM17(a disintegrin and metalloprotease 17)という細胞膜上に存在するプロテアーゼを活性化する。その結果、細胞膜に存在するEGF受容体リガンドやTNFαの前駆体が切断されて成熟したEGFリガンドやTNFαが放出される[40]。同様にIL-6受容体sIL-6α(IL-6Rα)もADAM17により切断されて、IL-6Rαも細胞膜から遊離して可溶性IL-6Rα(sIL-6α)が放出される[25]。TNFαはその受容体を介してNF-kBを活性化し、IL-6をはじめとする様々な炎症性サイトカイン産生を誘導するとともに、血管内皮細胞マクロファージに組織因子の発現を誘導し、血栓形成誘導や脳梗塞の原因となる[42]。一方、IL-6はその受容体を介してマクロファージやリンパ球などの免疫細胞に転写因子STAT3を活性化する。血中に放出されたsIL-6RαはIL-6と複合体を形成して、IL-6受容体のシグナル伝達分子であるgp130を発現している様々な細胞(血管上皮細胞、線維芽細胞、肺胞上皮細胞など)に作用して STAT3を活性化する。活性化されたSTAT3はNF-kBに作用して、その活性化をさらに強め、IL-6アンプが活性化される[13]【図表2】【図表4】。

一方、免疫反応がウイルスを排除できない間に、ウイルス感染により肺胞上皮細胞などの細胞死が生じる。大量の死細胞から放出されたダメージ関連分子パターン(DAMP:Damage associated molecular pattern)がPRRsに認識されNF-kBが活性化される。その結果IL-1b、TNFαやIL-6などのサイトカインやケモカイン産生が誘導される。さらに、SARS-CoV-1のN蛋白(Nucleocapsid protein)は、IL-6遺伝子プロモーターに直接またはNF-kBを介して作用することによりIL-6遺伝子発現を誘導する[43]【図表4】。

サイトカインストームを伴うARDSは、ACE2受容体とするSARS-CoV-1やSARS-CoV-2のみならず、MERS-CoVやインフルエンザウイルスなどのウイルス感染や敗血症などでも生じる。さらには誤嚥性肺炎のように胃酸や人工呼吸器などによる肺の損傷でも生じる[45]。また白血病の治療で行われるCAR-T治療においても生じる。これらに共通しているのは、大量の細胞死である。死細胞から放出されるDAMPsがPRRsを活性化しIL-6アンプが活性化されると考えられる。

(中略)

興味深いことに、ARDS発症とその重症化にACE遺伝子多型が関与していることが報告されている[47]。

(以上、https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/1968?fbclid=IwAR3hZ4Rmdk_rXwLCMS2SC8uiFKZqt0ip8ysNKWd7kJWXvwpnyAIiccY3PNQより抜粋引用)

HLAよりは、ACE2のSNPの方が重症化との相関が見えそうだね。